与《宝可梦 红·绿》一样，《宝可梦 火红·叶绿》的故事设定在虚构的
关都地区，一个基于日本
关东的岛屿。关都地区虽然是架空世界，但Game Freak还是选择了他们最熟悉的日本关东作为游戏地图的原型，两者的布局也十分相似。关都地区是宝可梦世界中一个独立的地区，包括多种宝可梦栖息地、人类聚落和地点间的道路。部分区域只有在玩家获得特定物品或玩家的宝可梦系的特定技能后才能到达。剧情将要结束时，主角能够前往在红绿版中未曾出现的
七岛进行冒险。七岛由七个小岛组成，栖息的基本上是城都地方独有的宝可梦，岛上主要是通关后的剧情任务。上述任务被完成后，玩家可以同丰缘地区交换宝可梦。
主角是一个住在
真新镇中默默无闻的孩子。在主角开始旅行踏入草丛时，
大木博士叫住了主角，解释说这样的草丛栖息有野生的宝可梦，遭遇它们十分危险。大木博士将自己的孙子、同为宝可梦训练家的
青绿介绍给了主角，二人选择了各自的初学者宝可梦并进行了对战——这在此后的旅程中时有发生。
在来到下一个城市后，主角被要求为大木博士捎去包裹，并在来到大木博士的实验室后被赠予了
宝可梦图鉴，后者能够记录遭遇的宝可梦。大木博士要求主角替他实现自己收集所有游戏中宝可梦信息的梦想。
在游历地区中各个城市的过程中，主角会遇到名为道馆的设施。在道馆中有道馆训练家，主角需要在宝可梦对战中击败他们以获得道馆徽章。在获得八枚徽章后，主角才有资格进入由地区中最出色的训练家组成的宝可梦联盟。在那里，玩家将会挑战
四天王。主角还需要对抗滥用宝可梦力量的敌对组织
火箭队，直面并击败组织的首领
坂木。
游戏开始时，玩家能够选择主角的性别。玩家选择的主角为男性时会以“
赤红”开始游戏，选择女性时会以“叶子”开始游戏。
与原版的《
宝可梦 红·绿》相比，《宝可梦 火红·叶绿》更加丰富的色彩和讨人喜欢的角色彰显了《宝可梦》系列的闻名之处。富有想象力的宝可梦们是游戏的一大特点，尽管它们太多了。游戏中欢快的音乐也很符合其主题。尽管《宝可梦》系列出现了些新花样，但火红叶绿凭借自己的实力成为了一部成功的角色扮演游戏，同《
宝可梦 红宝石·蓝宝石》相比，本作充满了更多的内涵和全新的挑战，为全年龄段的玩家提供了令人着迷且更为有趣的游戏玩法。（
GameSpot 评）
《宝可梦 火红·叶绿》有着比原版的《宝可梦 红·绿》更加新颖的图像和方便的设计。部分粉丝会认为这部重制版是Game Freak在炒冷饭，但它优秀的游戏质量足以让玩过原版的玩家重新沉浸在这个崭新的关都地区中，并再次与自己的宝可梦进行一番冒险。（RPGFan 评）